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赵军教授:达拉非尼+曲美替尼双靶治疗BRAF V600突变晚期非小细胞肺癌疗效显著,安全性管理流程全面梳理

来源:医诺学院 肺癌青委会 2023-01-29 21:23:49

靶向治疗面世,非小细胞肺癌患者的治疗方案日新月异地发展着,患者获益也在不断更新。近年来,少见靶点受到了更多的关注,BRAF突变NSCLC就是其中之一。达拉非尼联合曲美替尼双靶方案治疗BRAF V600突变晚期NSCLC疗效显著,给患者带来获益的同时也安全可控。为了使临床医生更好地管理患者,了解达拉非尼+曲美替尼双靶治疗,北京大学肿瘤医院赵军教授为我们剖析双靶治疗的疗效和安全性,并分享常见不良反应的管理原则。w91帝国网站管理系统

 
双靶点更全面抑制MAPK上下游通路
 
赵军教授 

在课程的开始,首先向大家介绍达拉非尼联合曲美替尼的作用机制和用法用量。BRAF是有丝分裂原活化蛋白激酶(MAPK)途径的一部分,对调节细胞的生长,增殖和存活至关重要。BRAF突变能持续激活MAPK信号通路从而促进肿瘤细胞的生长、生存和增殖。研究最多的激活BRAF突变发生在V600位置,它会导致BRAF的组成性激活以及MEK和ERK的下游激活。根据文献报道,BRAF突变在不同肿瘤中的发生概率不同,黑色素瘤中大概有50%的患者会发生BRAF突变,间变性甲状腺癌(ATC)中的突变率约为25%,在非小细胞肺癌(NSCLC)中约为2–8%。w91帝国网站管理系统

达拉非尼联合曲美替尼可以说是一个双靶点方案,达拉非尼是BRAF抑制剂,而曲美替尼是MEK1/2抑制剂,通过双重阻断,更全面抑制MAPK上下游通路,从而达到抑制肿瘤的作用。在最佳剂量和服用方式方面,达拉非尼最佳剂量是150mg每日2次,而曲美替尼最佳剂量是2mg每日1次。因为和饮食共同服用会降低生物利用度,所以达拉非尼和曲美替尼均建议空腹口服。全剂量给药可以达到最高的血药浓度,从而获得最显著的疗效获益。w91帝国网站管理系统

 
双靶治疗疗效显著,AE谱与单靶基本相似
 

在达拉非尼联合曲美替尼的全球注册研究BRF113928中可以看到,达拉非尼联合曲美替尼一线治疗BRAF V600突变晚期NSCLC患者的ORR达到64%,中位PFS达到14.6个月,中位OS达到24.6个月。该研究也更新了随访至少5年以后的疗效数据,可以看到一线使用双靶治疗的5年生存率达22%。双靶在中国的注册临床研究一共入组了20例初治或经治的BRAF V600突变晚期NSCLC患者,全线治疗ORR高达75%,高于既往全球注册研究数据,提示双靶方案在中国人群中可能具有更优的临床获益。w91帝国网站管理系统

在安全性方面,双靶治疗与单靶的整体不良反应谱是相似的,发生率超过20%以上的AE主要包括发热、恶心呕吐、腹泻等胃肠道不良反应以及皮疹等。双靶对比单靶治疗,大部分的任何级别或者3-4级的AE发生率基本相当,发热和胃肠道不良反应的发生率有所增加,但3-4级AE发生率和单靶相似,而皮肤相关的不良反应(如角化过度、皮肤乳头状瘤)是明显减少的。双靶治疗AE通常发生在治疗的前3个月,随着治疗时间延长,所有的AE发生率都会显著下降。w91帝国网站管理系统

 
双靶治疗的安全性管理整体原则和剂量调整方法
 

首先,在开始治疗前要进行充分的患者教育。患者应理解双靶治疗的意图、治疗剂量和时间、药物和饮食之间的关系等等。另外要告诉患者常见的不良反应和潜在的严重不良反应,以及相应的处理方式。在治疗过程中,应该定期监测药物的疗效和毒性。建议每8-12周进行1次影像学检查,每4-6周进行血常规和肝肾功能检查,每12周可以通过PET/CT或者CT监测治疗后的反应。如果患者能够很好地耐受持续治疗,监测间隔可以慢慢延长。对于有基础心脏病的患者,还应注意患者的心肌损伤标志物和超声心动图的检查。对于有视网膜静脉阻塞或显著视网膜病变的患者,我们推荐每个月要进行眼底检查。绝大部分AE依据双药同调的原则,极少有AE仅调两药其一。只需调整达拉非尼剂量的相关AE包括葡萄膜炎、非皮肤恶性肿瘤。只需调整曲美替尼剂量的相关AE包括视网膜静脉闭塞(RVO)、视网膜色素上皮脱离(RPED)、间质性肺疾病/肺部炎症和单纯性静脉血栓栓塞。w91帝国网站管理系统

根据AE的严重程度,相应的调整也有所不同。当发生了1级或者可耐受的2级AE时,可以继续治疗,进行临床监测。当发生了不可耐受的2级AE或3级AE时,应中断治疗,直到毒性降低为1级或以下。重启治疗时,应考虑将药物剂量降低一个等级。而发生4级AE时,则应永久性停用药物,或中断治疗直到毒性降低至1级或以下,重启治疗时应考虑将药物剂量降低一个等级。w91帝国网站管理系统

达拉非尼的起始剂量是150mg每日2次,需要降低剂量时可先降低为100mg每日2次,仍需减少时以25mg为单位递减,最低减少到50mg每日2次。对于曲美替尼,应该以0.5mg为单位递减,最低可以减少到1mg每日1次。不建议低于最低剂量使用达拉非尼或曲美替尼。w91帝国网站管理系统

 
发热的管理
 

另外,双靶治疗最常见的AE就是发热,2021年ASCO COMBI-APlus研究更新了发热管理流程。当出现体温≥ 38°C、畏寒/寒颤/盗汗、流感样症状中任一症状的时候,均提示发热综合征。目前发热的机制尚不明确,可能和促炎细胞因子(包括IL-1β和IL-6)表达上调有关。w91帝国网站管理系统

双靶治疗发热的特点为:(1)首次发热出现的中位时间约为治疗开始后的第27天,90%以上患者为1-2级发热;(2)多数患者发热次数为1-2次,约有47.1%患者发热次数大于等于3次;(3)发热可管可控,98.4%以上发热患者经处理可完全恢复。w91帝国网站管理系统

当患者体温≥38℃或出现发热综合征时,应马上停止双靶治疗并建议口服退热药物,可以选择的方案包括非甾体抗炎药物、对乙酰氨基酚等等,在患者退热后仍建议继续用药3天后再停止退热治疗。一旦患者体温降到38℃以下而且持续时间超过24小时,我们可以恢复起始的双靶服药剂量。如果患者体温没有恢复,则应进行进一步实验室检查,评估是否其他原因引起发热。如果患者再次出现发热并考虑与双靶治疗有关,口服退热药干预无效时,医生可根据患者情况选择启动激素治疗或降低双靶剂量。具体方案应根据患者情况进行评估,可以选择的激素治疗方案包括泼尼松10mg每天,至少用药5天。如果患者4周后发热症状仍未改善至1级或者以下,则应考虑停药。w91帝国网站管理系统

 
 
皮疹和疲劳的处理原则
 

在BRF113928研究中,1-2级皮疹的发生率为19%,3-4级皮疹的发生率为2%到3%,临床的表现主要是斑丘疹和痤疮样皮疹,还有可能表现为脂膜炎和手足综合征。对于斑丘疹可以给予对症处理,包括每日2次保湿或者是外用激素或抗组胺类药物。对于痤疮样皮疹,可以采用外用或者口服抗生素治疗。对于脂膜炎可以启动激素或者非甾体抗炎药物维持治疗。出现手足综合征则应首先提醒患者避免刺激和压迫皮肤,可以考虑含有尿素或者水杨酸类的外用药物,有炎症表现的时候可以考虑使用含激素的外用药物。对于皮肤相关AE,日常生活显著受限时应中断治疗3周,直到毒性降低为1级或以下。重启治疗时,应考虑将药物剂量降低一个等级。如毒性未下降,则应该永久停药。w91帝国网站管理系统

双靶治疗的患者也有可能出现疲劳的不良反应。出现大于等于3级的严重疲劳患者可以采取间断药物治疗,一周内用药5天停药2天,或者减少药物剂量,干预措施无效时可以给予小剂量的激素治疗。w91帝国网站管理系统